Wie die Abteilung „Medical Affairs“ eine von Forschern initiierte Studie durchführt

Der Vorschlag ging vor drei Wochen als E-Mail-Anhang ein. Die Genehmigung der Rechtsabteilung besteht aus einer Randnotiz in einer Word-Datei, die seitdem bereits zweimal umbenannt wurde. Heute Morgen wurde gefragt, bei welchen von Forschern initiierten Studien die Rekrutierung im Rückstand ist, und die ehrliche Antwort lautet: Das kann niemand sagen, ohne sechs Posteingänge zu öffnen.

Wie die Abteilung Medical Affairs eine von Forschern initiierte Studie abwickelt, läuft auf drei Dinge hinaus, von denen keines die Durchführung der Studie selbst betrifft: ein festgelegtes Aufnahmeverfahren, eine Entscheidung, die ein Prüfer ein Jahr später noch nachverfolgen kann, und Meilensteine, die die Studie auch nach Vertragsunterzeichnung im Blickfeld halten. Von Forschern initiierte Studien (IIS) sind unaufgefordert. Der Forscher schlägt die Studie vor und fungiert als deren Sponsor, während das Unternehmen lediglich entscheidet, ob es diese unterstützt.

Der Prüfer ist der Sponsor. Die Abteilung Medical Affairs unterstützt die Studie.

Dies ist die Unterscheidung, auf der alles andere beruht, und sie ist es, die in internen Gesprächen am häufigsten verwischt wird.

Die Medical Affairs Professional Society definiert vom Prüfer initiierte Forschung als unaufgeforderte, unabhängige Forschung, bei der der Prüfer oder die Einrichtung – ob akademisch, privat oder staatlich – als Sponsor fungiert, während ein Pharma- oder Medizintechnikunternehmen Unterstützung in Form von Studienmedikamenten, Medizinprodukten, Finanzmitteln oder einer Kombination daraus leistet. „Unaufgefordert“ ist dabei das entscheidende Wort. Die Idee entsteht außerhalb des Unternehmens.

Gemäß 21 CFR 312.3 ist ein „Sponsor-Prüfer“ die Person, die die Untersuchung sowohl initiiert als auch durchführt. Dieser eine Satz umfasst die gesamte Aufgabenzuteilung: Protokoll, Durchführung und regulatorische Verpflichtungen liegen beim Prüfer, nicht bei dem Unternehmen, das den Scheck ausstellt.

Die Begriffswahl variiert je nachdem, wer gerade anwesend ist. MAPS verwendet den Begriff „vom Prüfer initiierte Forschung“ (Investigator-Initiated Research, IIR). Die Association of Clinical Research Professionals schreibt über „vom Prüfer initiierte, gesponserte Forschung“ (Investigator-Initiated Sponsored Research, IISR), womit dieselbe Vereinbarung aus Sicht der Fördermittelgeber gemeint ist. „Vom Prüfer initiierte Studie“ ist ein gängiges Synonym. Die Begriffe beschreiben ein und dasselbe, und ein Medical-Affairs-Team tut gut daran, sich für einen zu entscheiden und diesen in seinen eigenen Dokumenten konsequent zu verwenden.

Was von der Abteilung für Medical Affairs bei von Forschern initiierten Studien (IIS) erwartet wird

Die Unterstützung einer Studie, die man nicht selbst durchführt, ist eine engere Aufgabe, als es zunächst erscheint, und eher administrativer Natur.

Das Unternehmen schuldet dem Prüfer eine Entscheidung, einen Vertrag, die vereinbarte Unterstützung und die Überwachung der eigenen Verpflichtungen. Es schuldet ihm jedoch kein Protokoll, keinen Überwachungsplan und keine Fallberichtformulare. Schwierigkeiten entstehen für Teams in dem Bereich zwischen diesen beiden Listen: Ein medizinischer Leiter bietet an, „bei der Präzisierung der Endpunkte zu helfen“, und die Grenze zwischen der Unterstützung von Forschung und deren Steuerung beginnt zu verschwimmen.

Die Arbeitsbelastung lässt sich in vier Bereiche unterteilen: Entscheiden, was man bereit ist zu unterstützen; Vorschläge entgegennehmen, ohne sie aus den Augen zu verlieren; festhalten, warum jeder einzelne genehmigt oder abgelehnt wurde; und zu jedem späteren Zeitpunkt wissen, welche Studien im Zeitplan liegen und welche nicht. Ein Programm, das drei dieser Bereiche abdeckt, aber nicht den vierten, ist ein Programm, das die Frage nach der Rekrutierung nicht beantworten kann.

Entscheiden Sie die Frage nach der Evidenz, bevor der erste Vorschlag eintrifft

MAPS ist eindeutig, was die Reihenfolge betrifft: Die Strategie gehört in den medizinischen Plan, der verfasst wird, bevor Anträge eingehen, und nicht als Reaktion auf diese zusammengestellt wird.

In der Praxis bedeutet das, Interessengebiete zu veröffentlichen. MAPS beschreibt die Wahl zwischen detaillierten Interessengebieten, die zu weniger, aber gezielteren Vorschlägen führen, und breiten Interessengebieten, die mehr Vorschläge und mehr Auswahlmöglichkeiten bieten. Keiner der beiden Ansätze ist falsch. Ein Team mit kleinem Budget und einer konkreten Lücke bevorzugt die detaillierte Version; ein Team, das sich noch in der Anfangsphase eines Programms befindet und die Evidenzlücken erst noch kartiert, bevorzugt in der Regel die breit gefasste Version.

Die Strategie muss auch festlegen, was nicht gefördert wird. MAPS weist darauf hin, Überschneidungen mit unternehmensfinanzierten Studien zu begrenzen, insbesondere bei den Patienten – zwei Studien, die an denselben Standorten um dieselben Patienten konkurrieren, sind ein Problem, das man bereits in der Strategiephase schafft und erst in der Rekrutierungsphase entdeckt. Jede einzelne Forscherstudie ist ein Kapitel eines umfassenderen Evidenzplans, und die Entscheidung, wo sie in diesem Plan angesiedelt ist, ist kostengünstiger, bevor der Antrag eingeht, als danach.

Einreichung: kurzer Antrag, dann ein vollständiges Protokoll

Zwei Einreichungsarten sind gängig, und die Wahl bestimmt den gesamten weiteren Verlauf.

Einreichungsfenster öffnensich ein- oder zweimal im Jahr. Ein funktionsübergreifender Ausschuss prüft alle Anträge gemeinsam im Rahmen eines festgelegten Budgets, was den Vergleich vereinfacht und Doppelungen leicht erkennbar macht. Der Nachteil ist die Wartezeit: Ein überzeugender Antrag, der in der Woche nach Schließung eines Einreichungsfensters eingeht, muss bis zum nächsten warten.

Bei fortlaufenden Einreichungen werden Vorschläge das ganze Jahr über angenommen. MAPS beschreibt hierfür einen zweistufigen Ablauf. Über einen Kurzantrag wird innerhalb von 45 Tagen nach Einreichung entschieden – ein Ja oder Nein dazu, ob das Unternehmen interessiert ist, ohne dass damit eine Förderentscheidung verbunden ist. Vollständige Anträge werden dann in vierteljährlichen Überprüfungssitzungen behandelt, in denen über die Förderung entschieden wird, wobei die Abteilung für Medical Affairs die Anträge prüft und andere Abteilungen bei Bedarf Input geben.

Die Aufteilung in zwei Phasen ist der Teil, der es wert ist, übernommen zu werden, selbst wenn Sie mit Einreichungsfenstern arbeiten. Es kostet einen Forscher nur sehr wenig, frühzeitig herauszufinden, dass das Unternehmen kein Interesse an seiner Fragestellung hat, und es erspart ihm das Verfassen eines vollständigen Protokolls für eine Studie, die ohnehin nie finanziert worden wäre.

Die Begutachtung muss dokumentiert werden

ACRP beschreibt eine ständige Prüfungsgruppe, die sich aus Vertretern der Bereiche Medical Affairs, Recht, Compliance, F&E, Zulassungsangelegenheiten und Vertrieb zusammensetzt – nicht jede Abteilung bei jedem Vorschlag, sondern eine festgelegte Gruppe anstelle von Personen, die gerade in dieser Woche Zeit haben.

Ihr stärkerer Punkt betrifft das, was nach der Sitzung übrig bleibt. ACRP fordert ein schriftliches Verfahren und eine Aufzeichnung jedes eingegangenen Vorschlags. Eine Entscheidung, die nur in einem E-Mail-Thread existiert, ist praktisch gesehen eine Entscheidung, die nicht stattgefunden hat.

Was festgehalten werden muss, ist überschaubar: der eingereichte Antrag, wer ihn geprüft hat, das Ergebnis, die Begründung und ein Datum. Diese fünf Angaben 18 Monate später aus dem Gedächtnis wiederherzustellen, ist genau die Arbeit, die dieser Abschnitt verhindern soll.

Meilensteine sorgen dafür, dass die Studie auch nach Vertragsende sichtbar bleibt

Die Genehmigung ist der Punkt, an dem die meisten Programme aufhören, darauf zu achten, weshalb die Frage nach der Teilnehmerrekrutierung so schwer zu beantworten ist.

MAPS knüpft die Zahlung an die im Protokoll festgelegten Ziele, weshalb ein detailliertes Budget und ein detailliertes Protokoll bereits bei Vertragsabschluss und nicht erst danach von Bedeutung sind. Das beschriebene Schema sieht vier Meilensteinzahlungen vor: Vertragsunterzeichnung, einschließlich nicht erstattungsfähiger Kosten wie die Einreichung beim Ethikkomitee sowie die Inbetriebnahme der Studienzentren und Apotheken; 50 % der Rekrutierung; 100 % der Rekrutierung bzw. Aufnahme des letzten Patienten; sowie die Einreichung des Manuskripts oder des abschließenden Studienberichts, womit die letzten 10–15 % des Gesamtbudgets ausgezahlt werden. Größere Studien werden in kleinere Meilensteine unterteilt.

Die letzte Tranche vom Manuskript abhängig zu machen, bedeutet, konkrete Arbeit zu leisten. Das Interesse des Unternehmens an einer von Forschern initiierten Studie liegt in den veröffentlichten Erkenntnissen, und eine abgeschlossene Studie, die nie in einer Fachzeitschrift erscheint, hat nicht das geliefert, was ihre Unterstützung gerechtfertigt hat.

Die 45-Tage-Prüfung, die vier Zahlungen und die abschließende Tranche von 10–15 % entsprechen der von MAPS beschriebenen Vorgehensweise, stellen jedoch keine behördliche Vorschrift dar. Budgets und Zeitpläne werden pro Studie festgelegt.

Was der MSL tut und wofür der MSL nicht zuständig ist

Die meisten Studien unter der Leitung von Forschern beginnen tatsächlich mit der Beziehung vor Ort.

MAPS betrachtet die Verbindung vor Ort als zentral und weist auf einen Aspekt der Menschen auf der anderen Seite hin, den die Programmgestaltung oft außer Acht lässt: Die meisten Prüfer sind praktizierende Kliniker, die nebenbei forschen, und sie haben wenig Geduld für Verwaltungsaufgaben. Ein Aufnahmeverfahren, das davon ausgeht, dass dies nicht der Fall ist, wird gute Vorschläge stillschweigend an den mit ihrer Einreichung verbundenen Aufwand verlieren.

MAPS beschreibt zudem Dokumente zu Interessengebieten, die genutzt werden, um medizinisches Außendienstpersonal auf spontane Gespräche mit KOLs und externen Forschern vorzubereiten. Dies geschieht oft lange bevor es ein formelles Programm zur Aufnahme der Idee gibt – dieselbe Dynamik wie bei der medizinischen Außendienstarbeit in der Vorbereitungsphase, in der die Gespräche der zu ihrer Unterstützung geschaffenen Struktur voraus sind. ACRP stellt fest, dass Außendienstmitarbeiter den Sponsor-Prüfer oft auch nach der Genehmigung besuchen, sodass die Beziehung über die gesamte Studiendauer besteht.

Was nicht in den Zuständigkeitsbereich des MSL fällt, ist ebenso klar definiert. Nicht die Finanzierungsentscheidung, die dem Ausschuss obliegt. Nicht der Vertrag. Nicht das Protokoll, das dem Sponsor-Prüfer gehört. Ein MSL, der beginnt, den Inhalt des Protokolls mitzugestalten, hat das Unternehmen über die Grenze hinausgeführt, die die Studie überhaupt erst zu einer vom Prüfer initiierten Studie macht.

Das meiste davon lässt sich über ein gemeinsames Laufwerk und eine Tabellenkalkulation abwickeln, und viele Teams tun dies auch. Was zuerst ins Stocken gerät, sind in der Regel die Entscheidungsprotokolle und die Ansicht nach Vertragsabschluss. TikaEvidence und Studies sind um diese beiden Punkte herum aufgebaut: drei „Bücher“ – Studien unter Federführung des Prüfers, vom Unternehmen gesponserte nicht-interventionelle Studien und Real-World-Evidence sowie Forschungskooperationen –, wobei nicht genutzte „Bücher“ deaktiviert sind. Das Protokoll bleibt eine Word-Datei und wird in Word Online geprüft. Die Entscheidung „Genehmigen“ oder „Ablehnen“ wird zusammen mit dem Namen des Prüfers und der Begründung in der Studie gespeichert, und nach der vom Kunden konfigurierten endgültigen Genehmigung wird die Word-Datei gesperrt. Meilensteine, Ausgaben und der Hauptprüfer – derselbe HCP-Datensatz, mit dem das Außendienstteam bereits arbeitet – sind in der Studie hinterlegt, und eine ClinicalTrials.gov-Kennung kann zusätzlich gespeichert werden. Es handelt sich um ein optionales Modul, das innerhalb von TikaMSL oder neben einem bereits vom Unternehmen genutzten CRM eingesetzt werden kann.

Häufig gestellte Fragen

Wofür steht die Abkürzung IIS?

IIS steht für „investigator-initiated study“ (vom Prüfer initiierte Studie). Im Plural bezeichnet der Begriff „investigator-initiated studies“ (IIS) Forschungsvorhaben, die von einem externen Arzt oder einer externen Einrichtung vorgeschlagen und geleitet werden, wobei ein Pharma- oder Medizintechnikunternehmen Unterstützung in Form von Studienmedikamenten, Medizinprodukten oder Finanzmitteln leistet. Die gleiche Konstellation wird auch als IIR (investigator-initiated research), IISR (investigator-initiated sponsored research) oder „investigator-initiated trial“ bezeichnet.

Wer sponsert eine vom Prüfer initiierte Studie?

Der Prüfer oder dessen Einrichtung ist der Sponsor, nicht das Unternehmen, das Unterstützung leistet. MAPS definiert von Prüfern initiierte Forschung als unaufgeforderte, unabhängige Forschung, bei der der Prüfer oder die Einrichtung als Sponsor fungiert. Gemäß 21 CFR 312.3 ist ein Sponsor-Prüfer die Person, die die Untersuchung sowohl initiiert als auch durchführt.

Welche Aufgaben übernimmt die Abteilung „Medical Affairs“ bei einer vom Forscher initiierten Studie?

Die Abteilung „Medical Affairs“ definiert die Interessengebiete, bevor Vorschläge eingehen, führt die Erfassung und Prüfung durch, dokumentiert die Entscheidung und verfolgt Meilensteine sowie Ausgaben bis hin zum Manuskript. Sie verfasst weder das Protokoll noch führt sie die Studie durch. Der praktische Test besteht darin, ob das Team an jedem beliebigen Tag sagen kann, welche unterstützten Studien hinter dem Zeitplan zurückliegen.

Wie entscheidet ein Unternehmen, ob es einen Vorschlag unterstützt?

Vorschläge werden von einer ständigen funktionsübergreifenden Gruppe anhand der veröffentlichten Interessengebiete bewertet. ACRP beschreibt diese Gruppe als Zusammenschluss von Vertretern aus den Bereichen Medical Affairs, Recht, Compliance, F&E, Zulassungsangelegenheiten und Vertrieb. MAPS beschreibt einen zweistufigen Prozess im Rahmen fortlaufender Einreichungen: einen Kurzantrag, der innerhalb von 45 Tagen allein auf der Grundlage des Interesses beantwortet wird, gefolgt von einem vollständigen Antrag, der vierteljährlich auf Förderungswürdigkeit geprüft wird.

Wie sind die Zahlungen für von Forschern initiierte Studien in der Regel an die geleistete Arbeit gekoppelt?

Die Zahlungen richten sich nach den im Protokoll festgelegten Zielen. MAPS beschreibt ein gängiges Muster mit vier Meilensteinzahlungen: Vertragsunterzeichnung einschließlich IRB- und Anlaufkosten, 50 % der Rekrutierung, 100 % der Rekrutierung oder Aufnahme des letzten Patienten sowie Einreichung des Manuskripts oder des Abschlussberichts, womit die letzten 10–15 % des Budgets ausgezahlt werden. Größere Studien werden oft in kleinere Meilensteine unterteilt.

Ist die Überwachung dieser Studien dasselbe wie die Durchführung der Studie?

Nein. Überwachung bedeutet, die Entscheidung, den Vertrag, die Meilensteine, die Ausgaben und das Ergebnis einer Studie zu verfolgen, die von jemand anderem durchgeführt wird. Die Durchführung einer Studie umfasst die Erfassung von Fallberichtsdaten, die Überwachung der Studienzentren und die Vorbereitung von Zulassungsanträgen – all dies obliegt dem Sponsor und dem Prüfer. Für beides sind unterschiedliche Systeme und unterschiedliche Personen erforderlich.

Quellen

1. Medical Affairs Professional Society – Gurveen Saberwal, Best Practices für das Management des Lebenszyklus einer vom Prüfer initiierten Studie (2018).
2. Association of Clinical Research Professionals – Einrichtung eines Förderprogramms für von Forschern initiierte und gesponserte Forschungsprojekte (2016).
3. 21 CFR 312.3 – Begriffsbestimmungen und Auslegungen.