非介入研究（NIS）

非介入研究（NIS）とは、通常の診療の一環として医薬品や医療機器の投与・使用を受ける患者を対象とした研究であり、研究者は経過を観察・記録するものの、治療方針を決定したり、患者を特定の治療群に割り当てたり、通常の診療範囲を超える検査を追加したりすることはない。欧州連合（EU）は、これを法律上、「臨床試験ではない臨床研究」と定義している。米国では、同様の研究デザインは「観察研究」と呼ばれることが多い。製薬会社、バイオテクノロジー企業、医療機器メーカーは、承認後の日常診療において製品がどのように機能するかを把握するために、非介入研究を活用している。

法的定義

最も明確な定義は、欧州連合（EU）の臨床試験規則（EU）第536/2014号に示されている。第2条では、臨床試験を以下の3つの条件のいずれかを満たす臨床研究と定義している：

• 患者の治療戦略への割り当てが事前に決定されており、かつ当該国における通常の臨床診療の一部ではないこと
• 治験薬の処方決定が、患者を研究に組み入れる決定と併せて行われる場合
• 通常の臨床診療の範囲を超えて、診断またはモニタリングの手順が追加されること

したがって、非介入研究とは、単に臨床試験ではない臨床研究のことです。判断の基準は、その研究が患者のケアにどのような変化をもたらすかという点にあります。もし医師が、研究の有無にかかわらず同じ医薬品を処方し、同じ検査を指示していた場合、研究が単にその結果を記録するだけのものであれば、それは非介入研究となります。

FDAは、エビデンスの観点から同様の考え方を採用している。 2024年3月のガイダンス草案『実世界エビデンス：医薬品および生物学的製剤に関する非介入研究の考慮事項』では、非介入研究（または観察研究）を、患者が日常的な医療行為の中で市販薬を受け取り、プロトコルによって介入群に割り当てられない研究と定義している。 例として、コホート研究、症例対照研究、自己対照研究が挙げられている。

非介入研究と臨床試験の比較

臨床試験では、プロトコル（研究計画書）に基づき、多くの場合無作為化によって、誰がどの治療を受けるかが決定され、その結果を測定するために受診や検査が組み込まれる。この統制こそが、臨床試験において因果関係を明らかにすることを可能にし、臨床試験が承認の主な根拠となる理由でもある。

非介入研究は、現実性を重視する代わりに、その管理を放棄する。これには、高齢の患者や他の疾患を併発している患者など、臨床試験では除外されがちな患者も含まれ、通常の医療現場でより長期間にわたり追跡調査が行われる。その代償としてバイアスが生じる。 実際の診療現場で治療を受ける患者は、受けない患者とは異なる可能性があるため、解析では交絡因子を考慮する必要があります。FDAの2024年草案では、こうした研究を計画する際、交絡因子やその他のバイアスを特定し、対処することが極めて重要であると指摘しています。

規制は研究デザインに準拠する。EUでは、臨床試験は「臨床試験規則」に基づく承認が必要である。非介入研究はこの規則の適用外となるが、各国の規則、倫理審査、データ保護法、および安全性報告義務は依然として適用される。

企業が非介入研究を実施する理由

非介入研究は、実世界エビデンスの主要な情報源である。企業は、以下の目的でこれらを活用している：

• 投与量、投与期間、および治療を受ける患者を含め、製品が実際にどのように使用されているかを記述すること
• 試験の統制された条件外における有効性と安全性を評価する
• より長期にわたって患者報告アウトカム（PRO）および生活の質（QOL）データを収集する
• 支払者や医療技術評価（HTA）に向けた医療経済学およびアウトカム研究を支援するため
• 規制当局から求められた安全性研究など、承認後の義務を果たすこと

通常、上市後は、統合エビデンス計画におけるエビデンスのギャップを埋めるために計画された、企業主催の非介入研究は、メディカルアフェアーズが担当します。また、外部の研究者が、企業の支援を受けて、研究者主導の研究として非介入研究を実施することも可能です。

研究を非介入研究として維持する

誰の意図もなしに、研究が試験へと変質してしまうことがあります。患者が通常は受けない検査を要求するプロトコルや、製品の使用を開始した患者のみを登録するプロトコルは、試験の定義に該当する可能性があります。 コンプライアンスチームは、非介入研究に真に科学的な目的があるかどうかも確認します。なぜなら、研究に真の研究課題がない場合、医師に報酬を支払って、その医師が処方した患者のデータを記録させることは、処方に対する報奨のように見なされる可能性があるからです。研究者への報酬は、その業務内容に見合ったものでなければなりません。

複数の研究を同時に実施する

メディカルアフェアーズチームは、複数の国でレジストリ、カルテレビュー、および研究者主導の研究を並行して実施する場合があります。TikaStudiesは、研究者主導の研究と同じポートフォリオ内で、企業主催の非介入研究および実世界エビデンス（RWE）プログラムを管理し、各研究のマイルストーン、文書、および支出を管理します。ただし、患者の募集や研究データの収集は行いません。

よくある質問

非介入研究とは何ですか？

非介入研究とは、通常の医療の一環として医薬品や医療機器の投与・使用を受けている患者を観察する研究です。この研究では、治療法を割り当てることはなく、日常診療の範囲を超える処置を追加することもありません。EU規則536/2014では、これを「臨床試験ではない臨床研究」と定義しています。

非介入研究と臨床試験の違いは何ですか？

臨床試験では、プロトコルに基づいて治療が割り当てられ、検査や受診が追加される場合があります。一方、非介入研究では、治療の決定は研究とは独立して通常の診療において行われ、研究では単に発生した事象を記録するのみです。

非介入研究は観察研究と同じものですか？

おおむねそうです。「非介入研究」はEU法で使用される用語です。FDAの2024年ガイダンス草案では、患者が日常診療において市販薬を投与され、プロトコルによって介入に割り当てられていない研究について、「非介入研究」と「観察研究」を同義語として使用しています。

製薬業界では誰が非介入研究を実施するのですか？

承認後、企業主導の非介入研究は、HEOR（医療経済・アウトカム研究）、安全性、市場アクセス部門からの助言を受けつつ、多くの場合、メディカルアフェアーズ部門が担当します。また、外部の研究者が企業の支援を受けて、研究者主導の研究として実施することもあります。

貴社のチームが複数国にまたがってレジストリや実世界研究を実施している場合、貴社の研究リストをもとに、ポートフォリオの状況を詳しくご説明いたします。

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出典

1. 欧州連合。ヒト用医薬品の臨床試験に関する規則（EU）第536/2014号、第2条。
2. 米国食品医薬品局（FDA）。「実世界エビデンス：医薬品および生物学的製剤に関する非介入研究に関する考慮事項」。ガイダンス案、2024年3月。