Comment le service des affaires médicales gère une étude initiée par un investigateur

La proposition nous est parvenue il y a trois semaines sous forme de pièce jointe à un e-mail. L'approbation du service juridique se résume à une annotation en marge d'un fichier Word qui a été renommé deux fois depuis. Ce matin, quelqu'un a demandé quelles études menées par des chercheurs accusaient un retard dans le recrutement des participants, et la réponse honnête est que personne ne peut le dire sans ouvrir six boîtes de réception.

La manière dont le service des affaires médicales gère une étude initiée par un investigateur se résume à trois éléments, dont aucun ne concerne la conduite de l’essai : une procédure d’admission définie, une décision qu’un évaluateur peut retrouver un an plus tard, et des étapes clés qui permettent de suivre l’évolution de l’étude après la signature du contrat. Les études initiées par des investigateurs (IIS) ne font pas l’objet d’une sollicitation. L’investigateur propose la recherche et en est le promoteur ; l’entreprise se contente de décider si elle souhaite la soutenir.

Le chercheur est le promoteur. Le service des affaires médicales soutient l’étude.

C’est sur cette distinction que repose tout le reste, et c’est celle qui est le plus souvent brouillée dans les discussions internes.

La Medical Affairs Professional Society définit la recherche initiée par un investigateur comme une recherche non sollicitée et indépendante dans laquelle l’investigateur ou l’institution — universitaire, privée ou publique — fait office de promoteur, une entreprise pharmaceutique ou de dispositifs médicaux apportant son soutien sous forme de médicament à l’étude, de dispositif, de financement ou d’une combinaison de ces éléments. « Non sollicitée » est le mot clé. L’idée trouve son origine en dehors de l’entreprise.

En vertu de l’article 21 CFR 312.3, un promoteur-chercheur est la personne qui à la fois initie et mène l’étude. Cette seule phrase résume l’ensemble de la répartition des responsabilités : le protocole, la conduite de l’étude et les obligations réglementaires incombent au chercheur, et non à l’entreprise qui signe le chèque.

Le vocabulaire varie en fonction des interlocuteurs. MAPS utilise l’expression « recherche initiée par un investigateur » (IIR). L’Association of Clinical Research Professionals parle de « recherche sponsorisée initiée par un investigateur » (IISR), ce qui désigne le même dispositif vu du point de vue du soutien par subvention. Le terme « essai initié par un investigateur » est un synonyme courant. Ces termes désignent tous la même chose, et une équipe des affaires médicales a tout intérêt à en choisir un et à l’utiliser de manière cohérente dans ses propres documents.

Ce que les études initiées par les investigateurs (IIS) exigent des affaires médicales

Soutenir une étude que l’on ne mène pas soi-même est une tâche plus restreinte qu’il n’y paraît à première vue, et davantage administrative.

L’entreprise doit à l’investigateur une décision, un contrat, le soutien convenu et la supervision de ses propres obligations. Elle ne lui doit pas de protocole, de plan de suivi ni de formulaires de rapport de cas. C’est dans l’espace entre ces deux listes que les équipes rencontrent des difficultés : un directeur médical propose d’« aider à affiner les critères d’évaluation », et la frontière entre le soutien à la recherche et sa direction commence à s’estomper.

La charge de travail se divise en quatre volets : décider ce que l’on est prêt à soutenir ; accepter les propositions sans les perdre de vue ; consigner les raisons pour lesquelles chacune a été approuvée ou rejetée ; savoir, à tout moment par la suite, quelles études respectent le calendrier et lesquelles ne le respectent pas. Un programme qui gère trois de ces volets mais pas le quatrième est un programme incapable de répondre à la question du recrutement.

Définir la question des données probantes avant l’arrivée de la première proposition

MAPS est clair sur l’ordre des étapes : la stratégie doit faire partie du plan médical, rédigé avant que les propositions ne commencent à arriver, plutôt que d’être élaborée en réponse à celles-ci.

En pratique, cela implique de publier les domaines d’intérêt. MAPS décrit un choix entre des domaines d’intérêt détaillés, qui génèrent moins de propositions mais plus ciblées, et des domaines généraux, qui génèrent davantage de propositions et offrent plus de marge de manœuvre pour le choix. Aucune de ces deux approches n’est erronée. Une équipe disposant d’un petit budget et cherchant à combler une lacune spécifique optera pour la version détaillée ; une équipe en début de programme et encore en train de recenser les lacunes en matière de données scientifiques optera généralement pour la version large.

La stratégie doit également préciser ce que vous ne financerez pas. MAPS met en garde contre les chevauchements avec les études financées par des entreprises, et plus particulièrement contre les chevauchements au niveau des patients : deux études se disputant les mêmes patients sur les mêmes sites constituent un problème que vous créez au stade de la stratégie et que vous découvrez au stade du recrutement. Toute étude menée par un seul chercheur constitue un chapitre d’un plan de recherche plus large, et il est moins coûteux de déterminer sa place dans ce plan avant la réception de la proposition plutôt qu’après.

Dépôt : demande succincte, puis protocole complet

Deux types de soumission sont couramment utilisés, et ce choix détermine tout le processus en aval.

Les périodes de soumission s’ouvrent une ou deux fois par an. Un comité interfonctionnel examine l’ensemble des propositions à la lumière d’un budget défini, ce qui facilite la comparaison et permet de repérer facilement les doublons. Le coût réside dans l’attente : une proposition solide qui arrive la semaine suivant la clôture d’une période de soumission reste en attente jusqu’à la suivante.

Les soumissions en continu acceptent les propositions tout au long de l’année. MAPS décrit un processus en deux étapes pour ce mode de fonctionnement. Une candidature succincte fait l’objet d’une décision dans les 45 jours suivant sa soumission — un « oui » ou un « non » indiquant si l’entreprise est intéressée, sans décision de financement associée. Les candidatures complètes sont ensuite soumises à des réunions d’examen trimestrielles au cours desquelles le financement est décidé, avec un examen par le service des affaires médicales et des contributions d’autres services si nécessaire.

Cette division en deux étapes est un modèle à reproduire, même si vous fonctionnez par « fenêtres ». Cela ne coûte pratiquement rien à un chercheur de savoir très tôt que l’entreprise n’est pas intéressée par sa question, et cela lui évite de rédiger un protocole complet pour une étude qui n’aurait de toute façon jamais été financée.

L’examen doit faire l’objet d’un compte rendu

L’ACRP décrit un groupe d’examen permanent composé de représentants des affaires médicales, du service juridique, de la conformité, de la R&D, des affaires réglementaires et du service commercial — il ne s’agit pas de toutes les fonctions pour chaque proposition, mais d’un groupe défini plutôt que de n’importe qui de disponible cette semaine-là.

Leur principal atout réside dans ce qui subsiste après la réunion. L’ACRP préconise une procédure écrite et un compte rendu de chaque proposition reçue. Une décision qui n’existe que dans un fil de discussion est, dans la pratique, une décision qui n’a pas eu lieu.

Ce qui doit être conservé est simple : la proposition telle qu’elle a été soumise ; le nom de la personne qui l’a examinée ; le résultat ; la justification ; une date. Reconstituer ces cinq éléments de mémoire dix-huit mois plus tard est précisément ce que cette section vise à éviter.

Les jalons permettent à l’étude de rester visible après la fin du contrat

L’approbation est le moment où la plupart des programmes cessent d’y prêter attention, ce qui explique pourquoi il est si difficile de répondre à la question du recrutement.

MAPS lie le paiement aux objectifs définis dans le protocole, ce qui explique pourquoi un budget et un protocole détaillés sont essentiels au moment de la signature du contrat plutôt qu’après. Le schéma qu’il décrit prévoit quatre paiements d’étapes : la signature du contrat, incluant les coûts non remboursables tels que la soumission au comité d’éthique et la mise en place des sites et des pharmacies ; 50 % du recrutement ; 100 % des recrutements, ou le recrutement du dernier patient ; et la soumission du manuscrit ou du rapport final de l’étude, qui représente les 10 à 15 % restants du budget total. Les études de plus grande envergure sont divisées en étapes plus petites.

Conditionner le versement de la dernière tranche à la remise du manuscrit revient à imposer un travail spécifique. L’intérêt de l’entreprise pour une étude initiée par un chercheur réside dans les données publiées ; une étude achevée qui n’est jamais soumise à une revue scientifique n’a pas fourni ce qui justifiait son financement.

La sélection sous 45 jours, les quatre versements et la tranche finale de 10 à 15 % constituent la pratique décrite par MAPS, et non une exigence réglementaire. Les budgets et les calendriers sont fixés au cas par cas pour chaque étude.

Ce que fait le MSL, et ce qui ne relève pas de sa responsabilité

C’est par la relation locale que débutent en réalité la plupart des études menées par des investigateurs.

MAPS considère que le lien avec le terrain est essentiel et met en avant un aspect concernant les interlocuteurs que la conception des programmes a tendance à négliger : la plupart des investigateurs sont des cliniciens en exercice qui mènent également des recherches, et ils ont peu de patience pour les tâches administratives. Un processus de réception des propositions qui part d’un postulat contraire fera discrètement perdre de bonnes propositions en raison de l’effort requis pour les soumettre.

MAPS décrit également l’utilisation de documents sur les domaines d’intérêt pour préparer le personnel médical de terrain à des discussions spontanées avec des leaders d’opinion clés (KOL) et des investigateurs externes. Cela se produit souvent bien avant qu’il n’existe un programme formel pour recueillir ces idées — une dynamique similaire à celle du travail médical de terrain pendant la période de pré-lancement, où les conversations devancent la structure mise en place pour les soutenir. L’ACRP souligne que le personnel de terrain rend souvent visite au promoteur-investigateur après l’approbation également, de sorte que la relation s’étend sur toute la durée de l’étude.

Ce qui ne relève pas de la compétence du MSL est tout aussi clair. Ni la décision de financement, qui appartient au comité. Ni le contrat. Ni le protocole, qui appartient au promoteur-investigateur. Un MSL qui commence à façonner le contenu du protocole a fait franchir à l’entreprise la ligne qui fait de l’étude une étude initiée par l’investigateur au départ.

La plupart de ces tâches peuvent être gérées sur un disque partagé et à l’aide d’un tableur, ce que font d’ailleurs de nombreuses équipes. Ce qui pose le plus souvent problème, ce sont le registre des décisions et la vue post-contractuelle. TikaEvidence and Studies s’articule autour de ces deux points : trois « livres » — les études menées par des chercheurs, les études non interventionnelles et les données issues du monde réel financées par l’entreprise, ainsi que les collaborations de recherche —, les « livres » inutilisés étant désactivés. Le protocole reste un fichier Word et est révisé dans Word Online. L’approbation ou le rejet est enregistré dans l’étude avec le nom du réviseur et le motif, et après l’approbation finale configurée par le client, le fichier Word est verrouillé. Les jalons, les dépenses et le chercheur principal — le même dossier de professionnel de santé sur lequel l’équipe de terrain travaille déjà — sont associés à l’étude, et un identifiant ClinicalTrials.gov peut y être enregistré. Il s’agit d’un module optionnel, qui peut être intégré à TikaMSL ou utilisé en parallèle d’un CRM déjà utilisé par l’entreprise.

Questions fréquentes

Que signifie l’acronyme IIS ?

IIS signifie « étude initiée par un investigateur ». Au pluriel, les études initiées par un investigateur (IIS) désignent des recherches proposées et menées par un médecin ou une institution externe, avec le soutien d’une entreprise pharmaceutique ou de dispositifs médicaux qui fournit notamment le médicament ou le dispositif à l’étude, ou encore un financement. Ce type d’accord est également désigné par les sigles IIR (recherche initiée par un investigateur), IISR (recherche sponsorisée initiée par un investigateur) ou « essai initié par un investigateur ».

Qui parraine une étude initiée par un investigateur ?

C’est le chercheur ou son établissement qui est le promoteur, et non l’entreprise apportant son soutien. Le MAPS définit la recherche initiée par un investigateur comme une recherche indépendante et non sollicitée, dans laquelle le chercheur ou l’établissement fait office de promoteur. En vertu de la norme 21 CFR 312.3, un investigateur-promoteur est la personne qui à la fois initie et mène l’étude.

Quel est le rôle du service des affaires médicales dans une étude initiée par un chercheur ?

Le service des affaires médicales définit les domaines d’intérêt avant la réception des propositions, gère la réception et l’examen des dossiers, consigne la décision et assure le suivi des étapes clés et des dépenses jusqu’à la publication de l’article. Il ne rédige pas le protocole ni ne mène l’étude. Le critère pratique consiste à déterminer si l’équipe est en mesure d’indiquer, à tout moment, quelles études soutenues ont pris du retard.

Comment une entreprise décide-t-elle de soutenir ou non une proposition ?

Les propositions sont évaluées au regard des domaines d’intérêt publiés par un groupe interfonctionnel permanent. L’ACRP décrit ce groupe comme étant composé de représentants des affaires médicales, du service juridique, de la conformité, de la R&D, des affaires réglementaires et du service commercial. MAPS décrit un processus en deux étapes dans le cadre de soumissions continues : une demande succincte à laquelle il est répondu dans un délai de 45 jours sur la seule base de l’intérêt, puis une demande complète examinée chaque trimestre en vue d’un financement.

Comment les paiements liés aux études initiées par des chercheurs sont-ils généralement liés au travail effectué ?

Les paiements suivent les objectifs définis dans le protocole. MAPS décrit un schéma courant comprenant quatre versements d’étapes : la signature du contrat, incluant les frais liés au comité d’éthique et les coûts de démarrage ; le recrutement de 50 % des participants ; le recrutement de 100 % des participants ou l’inscription du dernier patient ; et la soumission du manuscrit ou du rapport final, qui correspond aux 10 à 15 % restants du budget. Les études de plus grande envergure sont souvent divisées en étapes plus petites.

La supervision de ces études revient-elle à la même chose que la conduite de l’essai ?

Non. La supervision consiste à suivre les décisions, le contrat, les étapes clés, les dépenses et les résultats d’une étude menée par un tiers. La conduite d’un essai clinique implique la saisie des données des rapports de cas, le suivi des sites et la préparation des dossiers réglementaires, tâches qui incombent toutes au promoteur-investigateur. Ces deux activités nécessitent des systèmes et des équipes distincts.

Sources

1. Medical Affairs Professional Society — Gurveen Saberwal, « Best Practices for Managing the Life-Cycle of an Investigator Initiated Trial » (2018).
2. Association of Clinical Research Professionals — Mise en place d’un programme de soutien aux subventions de recherche pour les essais cliniques initiés par des investigateurs et parrainés (2016).
3. 21 CFR 312.3 — Définitions et interprétations.